- Причины развития реакции
- Механизм возникновения
- Типы реакций
- Как предотвращают развитие трансплантационного иммунитета?
- Перспективные методы предотвращения
Трансплантационный иммунитет – комплекс иммунных реакций, развивающихся в ответ на пересадку чужеродных тканей либо органов. Они направлены на отторжение трансплантата (сердце, печень, кожа), поэтому после проведения пересадки требуется постоянное введение иммуносупрессивных препаратов для купирования либо замедления этого процесса.
Развиваются такие реакции при любых пересадках, исключение всего два – трансплантация от однояйцевого близнеца (полное совпадение антигенов не вызывает реакции отторжения), либо аутотрансплантация (пересадка собственных тканей).
Причины развития реакции
Главная причина возникновения трансплантационного иммунитета – отличия в строении антигенов клеток донорского органа от антигенов клеток хозяина. В первую очередь развитие реакции обусловлено различиями в строении антигенов гистосовместимости (HLA). Это чрезвычайно сложный комплекс белков, которые присутствуют на мембране практически всех клеток организма (кроме эритроцитов).
HLA-антигены являются основой для внутренней системы опознавания «свой/чужой». Это позволяет иммунной системе своевременно обнаружить и уничтожить чужеродные либо мутировавшие (раковые) клетки. На данный момент обнаружено более 100 разновидностей HLA-антигенов, но их реальное число может быть в несколько раз выше.
Помимо HLA-антигенов существуют и другие группы белков, отвечающих за гистосовместимость. Но их влияние на возникновение трансплантационного иммунитета вторично и выражено гораздо меньше.
Механизм возникновения трансплантационного иммунитета
Реакция трансплантационного иммунитета развивается в результате контакта лимфоцитов организма с антигенами клеток пересаженной ткани. Чем сильнее будут различия в антигенах HLA донора и реципиента – тем быстрее и мощнее будет протекать реакция.
Реализуется она за счет воздействия на донорскую ткань Т-лимфоцитов (CD4 и CD8). CD4-клетки активируют различные механизмы врожденного иммунитета, также запускают воспалительную реакцию вокруг трансплантированной ткани. В результате нарушается ее питание, замедляется и полностью прекращается прорастание сосудов, крово– и лимфоток.
Лимфоциты CD8 вызывают прямую гибель клеток донорского органа. Они активно мигрируют в пересаженную ткань и выделяют мощные цитотоксины, которые вызывают гибель чужеродных для организма донорских клеток.
Параллельно идет накопление специфических антител, вырабатываемых клетками гуморального иммунитета, но их роль в трансплантационном иммунитете вторична.
Реже встречается обратная реакция, когда донорские клетки атакуют организм, в который были пересажены. Возникает такой процесс после пересадок костного мозга. Ткань пересаживается в виде суспензии, которая содержит Т-лимфоциты иммунной системы донора. В результате они начинают атаковать клетки организма-хозяина. В основном поражаются эпителий и соединительная ткань, реже – внутренние органы. Механизм развития реакции в целом совпадает с обычным трансплантационным иммунитетом, но носит диффузный характер и редко бывает очень интенсивным.
Важно учитывать, что хотя формально переливание крови является пересадкой ткани, трансплантационный иммунитет при этом не развивается. Реакции несовместимости при переливаниях имеют совсем другой механизм развития.
Типы реакций трансплантационного иммунитета
В зависимости от степени несовместимости по HLA-антигенам и ряда других факторов реакции трансплантационного иммунитета делят на несколько типов. Они отличаются скоростью развития и клиническим течением, хотя механизм их возникновения практически идентичен.
Сверхострые
Обычно развиваются в течение нескольких часов после пересадки (изредка прямо в процессе операции). Главное проявление реакции – тромбоз сосудов, соединяющих трансплантат с организмом-хозяином.
Возникает сверхострая реакция в случае, когда организм реципиента уже был иммунизирован антигенами схожими по структуре с антигенами донора. В результате происходит очень быстрая активация трансплантационного иммунитета, что влечет усиленную коагуляцию крови в сосудах донорского органа и отмирание его клеток.
Острые
Возникают при недостаточной иммуносупрессивной терапии после трансплантации либо ее отсутствии. Срок возникновения – до 3-х недель. В процессе развития реакции в ткани трансплантата мигрирует большое количество Т-лимфоцитов, развивается отек и другие признаки воспаления.
Хронические
Развиваются в отдаленный период после операции по пересадке (от нескольких месяцев до нескольких лет). Главная причина – недостаточное подавление трансплантационного иммунитета либо нарушение схемы приема препаратов пациентом. Внешние проявления этой реакции могут долгое время отсутствовать, процесс обычно идет медленно, без фаз обострения.
Основной мишенью для иммунитета при этом типе реакций становятся не клетки пересаженного органа, а его сосуды. Постепенно повреждается эндотелий капилляров и артериол, что приводит к их закупорке, прекращению кровотока в органе и постепенной гибели его клеток. Нередко присутствует и инфильтрация лимфоцитов в тканях трансплантата, но их цитотоксическая активность остается на невысоком уровне.
Как предотвращают развитие трансплантационного иммунитета?
Ключевую роль в снижении риска возникновения трансплантационного иммунитета играет тщательный подбор доноров и реципиентов в соответствии с как можно большим числом HLA-антигенов. Для этого создаются специальные базы данных, ежегодно появляются новые методики выявления антигенов и антител.
Не менее важной задачей является «иммунологический мониторинг» который начинается практически сразу после операции по пересадке. Он включает три метода:
- Периодическая биопсия трансплантата. Позволяет выявить накопление в его тканях лимфоцитов на ранних стадиях процесса;
- Изучение уровня цитокинов (в основном интерлейкины 1 и 2). Повышение их уровня позволяет на ранних этапах выявить реакцию отторжения;
- Регулярное исследование иммунорегуляторного индекса. Заключается в определении соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам. Если значение индекса становится выше 1,3 – это является признаком развития трансплантационного иммунитета.
На основании данных по совпадению HLA-антигенов и иммунологического мониторинга строится иммуносупрессивная терапия, направленная на предотвращение развития трансплантационного иммунитета.
Для замедления либо полной остановки его развития используются кортикостероиды и цитостатики. В экстренных ситуациях – антитимоцитарные глобулины (антитела к вилочковой железе). Все эти препараты обладают выраженными побочными эффектами, кроме того, подавляют весь иммунитет, а не только трансплантационный.
Перспективные методы предотвращения трансплантационного иммунитета
Трансплантология относительно молодая сфера медицины и биологии, но одна из самых быстроразвивающихся. Хотя на данный момент нет рабочей методики полного и безопасного для реципиента устранения трансплантационного иммунитета, она вполне может появится в ближайшие годы.
К таким методам можно отнести:
- Генетические модификации организма хозяина либо донорского органа. При помощи генной терапии меняется записанная в ДНК информация о структуре антигенов гистосовместимости;
- Печать органов из клеток реципиента. Технологии 3D-печати органов уже находятся на стадии практических экспериментов, хотя и далека от идеала. Тоже касается выращивания нужных для построения органа клеток из стволовых клеток реципиента. В данный момент на людях успешно проводились трансплантации трахеи, которая была частично напечатана на «биопринтере». Каркас органа был создан из донорской соединительной ткани, на которую послойно наносились выращенные клетки реципиента (в основном эпителиальные).
Эти перспективные разработки позволят со временем значительно расширить спектр доступных пересадок, сделать их доступными и значительно более дешевыми. Не менее важно то, что пациенты после трансплантации не будут испытывать необходимость в приеме иммуноподавляющих препаратов, что значительно продлит сроки функционирования пересаженных тканей.
